METOTREXATO (MTX)

Nome Comercial / Apresentação

Fauldmetro 50mg solução injetável

Fauldmetro 500mg solução injetável
Fauldmetro 5g solução injetável
Metrexato 2,5mg/comprimido

Classe Terapêutica

Antimetabólito; Análogo do ácido fólico; Antineoplásico

Indicação

Utilizado na quimioterapia antineoplásica e em certas patologias não malignas. As indicações em oncologia incluem: neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme), leucemias linfocíticas agudas, câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas), carcinoma de mama, carcinoma pulmonar (de células pequenas), carcinoma do trato gastrointestinal, carcinoma de esôfago, carcinoma de testículos, osteossarcoma, sarcomas de tecidos moles, tratamento e profilaxia de linfoma ou leucemia meníngea, terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis, linfomas não Hodgkin e linfoma de Burkitt. As indicações não oncológicas: artrite reumatoide (incluindo artrite reumatoide juvenil), psoríase grave que não responde adequadamente às outras formas de tratamento.

Para indicações não oncológicas consultar o final desta página.

Dose

VO:

Adulto

Neoplasmas trofoblásticos: 15-30mg/dia por cinco dias. Repetir em sete dias, por três a cinco ciclos.²
Câncer de cabeça e pescoço: 25-50mg/m2, 1 vez/semana.²

Pediatria

Artrite reumatoide juvenil: 10mg/m2, 1 vez/semana, em dose única ou dividido em três doses administradas em intervalos de doze horas.^2,10
Leucemia linfoide aguda: 3,3mg/m2/s.^2,10

Ajuste de dose

Insuficiência Hepática2,10

Bilirrubinas: 3,1-5mg/dL ou TGO/TGP maior que 180: administrar 75% da dose usual.
Níveis séricos de bilirrubina acima de 5mg/dL: não utilizar.

Insuficiência Renal2
Clcr 61-80mL/min: reduzir a dose para 75% da dose usual;
Clcr 51-60mL/min: reduzir a dose para 70% da dose usual;
Clcr 10-50mL/min: reduzir a dose para 30 a 50% da dose usual.

IV:

Adulto e Pediatria

Dose varia conforme protocolo prescrito. As doses intravenosas de metotrexato variam, usualmente, de 30 a 120 mg/m²/ciclo em pacientes com função renal normal. Doses de metotrexato tão elevadas quanto 12-15 g/m² podem ser administradas, mas devem sempre ser administradas com ácido folínico (folinato de cálcio) a fim de proteger contra a toxicidade excessiva. Dose baixa: dose individual <100mg/ m²; dose moderada: dose individual entre 100mg/m² e 1g/m²; dose alta: >1g/m².¹³

Ajuste de dose

Insuficiência Hepática²
Bilirrubina 3,1-5mg/dL ou transaminases >3 vezes LSN, administrar 75% da dose;
Bilirrubina >5mg/dL, evitar o uso.

Insuficiência Renal2

	Cl_Cr 10-50mL/min	Cl_Cr <10mL/min
Adulto	Administrar 50% da dose	Evitar o uso
Pediátrico	Administrar 50% da dose	Administrar 30% da dose

Via de Administração

Miantrex: IV, IM, IT. Pode ser administrado SC.2
Fauldmetro: IV, IM.
Metrexato: VO

Preparo / Diluição

Concentração

Fauldmetro 50mg e 500mg: 25mg/mL.
Fauldmetro 5g: 100mg/mL.

Diluição

SF 0,9% ou SG 5%.

Concentração máxima para uso intravenoso de 25mg/mL.²⁴
Padrão: SF 0,9% 20mL a 1000mL.

Administração

EV:

Tempo de infusão

15 minutos para infusão rápida (concentração máxima de 2mg/mL).¹⁰
4h para altas doses.10
Pode ser administrado em “push” lento, bolus rápido ou infusão contínua de 24-42h.2

Dispositivo de infusão:

Equipo comum ≤30min.
Equipo de bomba >30min.

VO:

Não administrar junto com alimentos. Alimentos ricos em leite podem diminuir a absorção do metotrexato. Evitar a ingestão bebidas alcoólicas durante o tratamento (pode levar á lesão hepática).2

Estabilidade / Conservação

Pós-diluição: Uso imediato.¹ Quando diluidas em ambiente controlado pode ser utilizado em até 48h, de acordo com a RDC 67/2007.

Referência:

1. Vigneron J, Astier A, Trittler R, Hecq JD, Daouphars M, Larsson I, Pourroy B, Pinguet F; French Society of Hospital Pharmacists; European Society of Oncology Pharmacists. SFPO and ESOP recommendations for the practical stability of anticancer drugs: an update. Ann Pharm Fr. 2013 Nov;71(6):376-89. doi: 10.1016/j.pharma.2013.06.002. Epub 2013 Aug 28. PMID: 24206590. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24206590/
2. Klaus Bertram Nissen, Lene Bogedal Jorgensen, Dorthe Lindegaard Berg, Gitte Andersen, Stability study of methotrexate in 0.9% sodium chloride injection and 5% dextrose injection with limit tests for impurities, American Journal of Health-System Pharmacy, Volume 74, Issue 9, 1 May 2017, Pages e211–e223. Link: https://doi.org/10.2146/ajhp150818

Cuidados Específicos e Monitoramento

Cuidados

Orientações para uso - imunomoduladores 2018.pdf

Monitoramento

Checar hemograma, função renal e hepática antes da liberação. Verificar pH urinário pré e durante administração de MTX recomenda-se que seja maior ou igual a 7,5 e fluxo urinário maior ou igual a 200ml/h. No caso de pH urinário menor que 7,5, realizar reposição com bicarbonato de sódio 20 mEq em 100 mL de Soro Glicosado a 5% em 1 hora, conforme plano terapêutico. Realizar controle de diurese.

A infusão endovenosa de quantidades significativos de bicarbonato de sódio 8,4% não diluído pode causar hipernatremia e hiperosmolaridade, por isso, sugere-se diluir em solução livre de eletrólitos (aguá ou soro glicosado). Uso de bicarbonato de sódio na acidose metabólica.pdf

Característica do fármaco em caso de extravasamento: não há.
Reações adversas21

Reações adversas clinicamente importantes estão em negrito itálico.

LOCALIZAÇÃO DOS ÓRGÃOS	REAÇÕES ADVERSAS
Alergia /Imunologia	Anafilaxia (1%) Vasculites (1-10%)
Auditivo	Zumbido
Sangue / medula óssea / neutropenia febril	Neutropenia nadir 4-7 dias, com recuperação em 7-13 dias, segundo nadir 12-21 dias, com recuperação em 15-20 dias Trombocitopenia: nadir de plaquetas 5-12 dias com recuperação em 15-27 dias 18
Cardiovascular	Hipotensão Derrame pericárdico Pericardite
Sintomas gerais	Calafrios e febre (frequente) Fadiga (frequente) Mal-estar (1-10%) Alteração de humor, com baixa dose de metotrexato
Pele	Acne; alopecia (1-10%) geralmente reversível, mas podem persistir demorar meses Dermatite Eritema multiforme (síndrome de Stevens-Johnson) Dermatite esfoliativa Necrólise tóxica da epiderme Foliculite Furunculose Fotossensibilidade (1-10%) Alterações pigmentares (1-10%) Prurido; erupção cutânea (1-10%) em extremidades Hiperemia da pele (> 10%) Necrose da pele Telangiectasia Urticária
Endócrino	Diabetes (1-10%)
Gastrointestinal	Potencial emetogênico, dose-dependente – alto-moderado para > 1000mg/m², baixo-moderado para 250-1000mg/m², baixo para <250mg/m² a >50mg/m², raro <50mg/m² Desconforto abdominal Anorexia (> 10%) Diarreia (> 10%) Gengivite (> 10%) Glossite (> 10%) Náuseas relacionada com a dose perfuração (> 10%) Faringite Estomatite (> 10%) Vômitos relacionada com a dose
Hemorragia	Equimoses Petéquias Hematêmese Hematúria Melena
Pâncreas/hepatobiliar	Pancreatite
Hepático	Hepatotoxicidade (1-10%)
Metabólica / laboratório	Azotemia, mais comum com altas doses de metotrexato do que com baixas Hiperuricemia (> 10%) Testes de função hepática elevados geralmente transitórias, assintomáticos e volta ao normal em 10 a 14 dias
Musculoesquelético	Artralgia / mialgia (1-10%) Hemiparesia Osteoporose Fraturas com alta dose de metotrexato Osteonecrose necrose dos tecidos moles
Neurologia	Neurotoxicidades (> 10%) com a administração intratecal ou doses elevadas de metotrexato Disfunção cognitiva, ligeira transitória (<1%), com baixa dose de metotrexato Tonturas (1-10%) Convulsão (1-10%)
Visão	Visão turva (1-10%) Conjuntivite Desconforto ocular Graves alterações visuais
Dor	Cefaleia
Respiratório	Toxicidade pulmonar (2-8%) pode ocorrer com todas as doses de metotrexato, embora mais frequente crônicas com baixa dose
Renal/geniturinário	Disfunção renal (1-10%) com doses elevadas de metotrexato
Neoplasia secundária	Linfomas; podem regredir após a suspensão de metotrexato
Sexual/função reprodutiva	Abortos, más formações fetais Ginecomastia Diminuição da libido / impotência Disfunção menstrual Interferência na oogênese, interferência na espermatogênese, Leucorreia
Vascular	Trombose cerebral Trombose venosa profunda Embolia pulmonar Trombose da veia da retina
Síndromes	Síndrome neurológica aguda (<1%) com doses elevadas de metotrexato Síndrome de lise tumoral, especialmente quando administrado sistêmico para linfoma de Burkitt

Hepatotoxicidade: hepatotoxicidade induzida pelo metotrexato pode ser vista com alta e baixa dose. Aumento das transaminases séricas (14%), mais comumente em altas doses metotrexato. As enzimas hepáticas podem aumentar a cada ciclo, e geralmente retornam aos níveis pré-tratamento uma vez que interrompido, cirrose e fibrose são mais frequentemente visto com baixa dose metotrexato. (Ver dosagem diretrizes para insuficiência hepática). Os pacientes devem ser advertidos para evitar álcool, prescrição de medicamentos ou suplementos de ervas que podem aumentar o risco de hepatotoxicidade.
A toxicidade pulmonar: A toxicidade pulmonar induzida pode ser vista com altas e baixas doses de metotrexato, pode ser sintomática ou assintomática, e pode ser causada por inflamação, infecção ou neoplasia.
Doença pulmonar inflamatória: a mais comum aqui é a hipersensibilidade pneumonite.
Infecções pulmonares: infecções oportunistas devido ao comprometimento imunológico.
Linfoma pulmonar: Linfoma não-Hodgkin (célula B), que regride após a interrupção do metotrexato.
Insuficiência renal aguda: insuficiência renal induzida pelo metotrexato em altas doses é uma emergência médica, pois sua excreção é principalmente renal e os danos renais são devido à precipitação de metotrexato nos túbulos causando lesão nos túbulos. Precipitações de drogas pode frequentemente ser impedida pela hidratação e alcalinização da urina, a hidratação produz aumento da filtração glomerular, reduzindo a concentração de metotrexato nos tubulos; alcalinização da urina aumenta a solubilidade do metotrexato.
Durante o período de recuperação de níveis de metotrexato sustentada pode resultar na toxicidade da medula óssea e gastrointestinal. Administração deve incluir a monitoração contínua dos níveis de metotrexato, a administração de leucovorina (ver leucovorina de recuperação) e fluidos intravenosos alcalinizados até os níveis plasmáticos cair abaixo de 0,05 μmol/L.

Medicamento Sintomático Recomendado

A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia com altas doses de metotrexato. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato. Doses de metotrexato entre 100-500mg/m² podem requerer resgate com folinato de cálcio; doses > 500mg/m² requerem resgaste.10

Potencial Emetogênico

≥250mg/m²: moderado.2
50-250mg/m²: baixo.2

≤50mg/m²: mínimo.2

Contraindicação

Hipersensibilidade conhecida ao metotrexato ou a qualquer componente da fórmula e àqueles portadores de insuficiência renal grave. A presença de insuficiência hepática, alcoolismo, depressão da medula óssea (presença de anemia grave e/ou leucopenia grave e/ou trombocitopenia), infecções graves, úlcera péptica ou colite ulcerativa, gravidez e aleitamento requerem extrema cautela no uso do metotrexato para terapia antineoplásica enquanto representam contraindicações para o uso em pacientes com psoríase.

Indicações NÃO oncológicas

Psoríase: para o tratamento da psoríase, deve ser feito uma "dose única teste" de 5 a 10mg, 1 semana antes do início da terapia com MTX. Objetivo: detectar potenciais reações idiossincrásicas relacionadas ao uso.

VO: 2,5 mg de 12h/12h 3x/semana. Se bem tolerado: pode aumentar 2,5 mg por semana, não exceder dose de 25 mg por semana. Ou 7,5 – 25 mg 1x/semana inicialmente; se bem tolerado, pode aumentar de 2,5 a 5 mg por semana, não exceder dose de 37,5 mg/semana.

IM ou IV: 10 - 25 mg 1x/semana – programação semanal de dose única (preconizado pelo fabricante).
Dose usual IM ou IV: 7,5 a 50 mg 1xsemana.
Artrite psoriática: as doses são similares ao preconizado para o tratamento de psoríase; não possui estudos bem estabelecidos.

Artrite reumatóide:

VO: Adultos dose inicial: 7,5 mg, 1x/semana ou 2,5 mg de 12h/12h 3x/semana. A dose não deve exceder 20 mg semanalmente. Após resposta ao medicamento, indica-se reduzir a dose ao nível efetivo mais baixo possível.

IM: considerar a administração nas doses de 7,5 – 15 mg 1x/semana

Tempo de tratamento: observa-se melhora do quadro entre 3 a 6 meses; não há tempo definido de duração do tratamento.

Doença de Crohn (cronicamente ativa e refratária):

IM: 25 mg 1x/semana, por 16 semanas.
VO: 12,5-22,5 mg por até 1 ano.
Terapia de manutenção: 15mg 1x/semana.

Geralmente utiliza-se baixas doses de metotrexato semanalmente.

Micose fungóide:

VO: 5 - 50 mg 1x/semana; pode ser administrado 2x/semana na dose de 15 - 37,5 mg, em paciente com baixa resposta ao tratamento semanal (1xsemana). Em estágio avançado, pode ser necessário o uso de regime quimioterápico combinado com Metotrexato em altas doses e resgate com leucovorin (folinato de cálcio).

Dermatomiosite / polimiosite (off label)

VO: Inicial: 7,5 a 15 mg por semana, muitas vezes adjuntamente com terapia com corticosteróide em altas doses; pode aumentar nos incrementos semanais de 2,5 mg para atingir a dose alvo de 10 a 25 mg por semana (Obs. a administração de folatos de 5 a 7 mg por semana foi usada para reduzir os efeitos colaterais)
IV, IM: foram empregadas doses de 20 a 60 mg/semana se uma falha na terapia oral (doses > 50 mg / semana pode requerer resgate de cálcio com leucovorina)

Gravidez ectópica – via Intramuscular (off label)

Regime de dose única: Metotrexato 50 mg/m² no dia 1; Medir os níveis séricos de hCG nos dias 4 e 7; se necessário, repetir a dose no dia 7.
Regime de duas doses: metotrexato 50 mg/m² no dia 1; Medir os níveis séricos de hCG no dia 4 e administrar uma segunda dose de metotrexato 50 mg/m²; Medir os níveis séricos de hCG no dia 7 e, se necessário, administrar uma terceira dose de 50 mg/m²
Esquema multidose: Metotrexato 1 mg/kg no dia 1; folinato de cálcio 0,1 mg/kg IM no dia 2; medir o hCG sérico no dia 2; metotrexato 1 mg / kg no dia 3; folinato de cálcio 0,1 mg/kg no dia 4; medir o hCG sérico no dia 4; continuar até um total de 4 cursos com base em concentrações de hCG.

Esclerose múltipla (off label)

VO: 7,5 ou 20 mg uma vez por semana isolado ou como terapia complementar ao interferon beta-1ª

Lupus eritematoso sistêmico, moderado a grave (off label)

VO: inicial: 7,5 mg uma vez por semana; pode aumentar em incrementos de 2,5 mg por semana (máximo: 20 mg uma vez por semana), em combinação com prednisona.

Arterite de Takayasu, doença refratária ou recidivada (off label)

VO: dose inicial: 0,3 mg/kg/semana (máximo: 15 mg por semana), podendo ser ajustado por incrementos de 2,5 mg a cada 1 a 2 semanas se bem tolerado, até atingir uma dose máxima semanal de 25 mg (uso em combinação com um corticosteroide)

Uveíte (off label)