Venetoclax

Nome Comercial / Apresentação

Venclexta 100 mg / comprimido revestido

Classe Terapêutica

Antineoplásico

Indicação

Leucemia Linfocítica Crônica:¹

Em combinação com rituximabe está indicado para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) em pacientes adultos que tenham recebido pelo menos uma terapia prévia.
Em monoterapia está indicado para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) em pacientes adultos:
Na presença de deleção 17p e/ou mutações no TP53 e que receberam tratamento prévio com inibidor de receptor de célula B (BCRi), ou que a critério médico, não sejam elegíveis ao inibidor de receptor de célula B;
Na ausência de deleção 17p e/ou mutações no TP53 e que receberam tratamento prévio com imuno-quimioterapia e inibidor de receptor de célula B.

Leucemia Mieloide Aguda:¹

Em combinação com um agente hipometilante, ou em combinação com citarabina em baixa dose, é indicado para pacientes recémdiagnosticados com leucemia mieloide aguda (LMA) e que são inelegíveis para quimioterapia intensiva

Dose

Adulto
Leucemia Linfocítica Crônica¹
Primeiro mês de tratamento:
Semana 1: 20mg 1x ao dia, por 7 dias.
Semana 2: 50mg 1x ao dia, por 7 dias.
Semana 3: 100mg 1x ao dia, por 7 dias.
Semana 4: 200mg 1x ao dia, por 7 dias.
Semana 5: 400mg 1x ao dia.
Venclexta em monoterapia: 400 mg uma vez por dia após o paciente ter completado o cronograma de primeiro mês de tratamento.
Venclexta em combinação com rituximabe: após o esquema de tratamento do primeiro mês e após ter recebido 7 dias de 400 mg de Venclexta, iniciar a administração de rituximabe. Os pacientes devem continuar Venclexta 400 mg 1x ao dia, durante 24 meses a partir do ciclo 1 - dia 1 de rituximabe.
Leucemia Mieloide Aguda¹
A dose de Venclexta depende do agente de combinação. O esquema posológico é apresentado a seguir. Iniciar o agente hipometilante ou citarabina em baixa dose no Dia 1.
Dia 1: Venclexta 100 mg
Dia 2: Venclexta 200 mg
Dia 3: Venclexta 400 mg
A partir do dia 4: 400 mg em combinação com um agente hipometilante OU 600 mg em combinação com citarabina em baixa dose.
Venclexta em combinação com um agente hipometilante ou citarabina em baixa dose, deve ser continuado até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável sejam observadas.
Ajuste de dose
Insuficiência renal:³
ClCr ≥ 30 mL/min: não é necessário ajuste. Utilizar com cautela devido ao risco de lise tumoral.
ClCr < 30 mL/min: não foi estudado nessa população.
Hemodiálise: não foi estudado nessa população. É imporvável que a diálise remova significativamente o venetoclax, devido ao grande volume de distribuição e extansa ligação proteica.
Insuficiência hépática:³
Leva a moderada (Child-Pugh classe A ou B): não é necessário ajuste.
Grave(Child-Pugh classe C): reduzir a dose diária em %. Monitorar de perto as toxicidades.
Toxicidades:
Leucemia Linfocítica Crônica
Alteração da Dose pela Síndrome da Lise Tumoral (SLT)
Se o paciente apresentar alterações na composição sanguínea que sugerem a SLT, interromper a dose do dia seguinte. Se as alterações forem resolvidas dentro de 24-48 horas da última dose, retome o tratamento com VENCLEXTA® (venetoclax) com a mesma dose.
Para eventos de SLT clínicos ou alterações na composição sanguínea que exigem mais de 48 horas para resolução, reiniciar o tratamento com uma dose reduzida.
Alteração da Dose por outras toxicidades
Interromper o tratamento com por qualquer toxicidade nãohematológica de grau 3 ou 4, febre ou infecção por neutropenia de grau 3 ou 4, toxicidade hematológica de grau 4, exceto linfopenia. Para reduzir o risco de infecção associado com neutropenia, pode ser coadministrado um fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSE), se clinicamente indicado. ma vez que a toxicidade diminua para grau 1 ou para o nível basal, a terapia com venetoclax pode ser retomada com a mesma dose.
Se a toxicidade reaparecer, e por qualquer ocorrência subsequente, siga as diretrizes de redução de dose da Tabela abaixo:

Dose na interrupção	Dose de retomada
400 mg	300 mg
300 mg	200 mg
200 mg	100 mg
100 mg	50 mg
50 mg	20 mg
20 mg	10 mg
Continue a dose de retomada por 1 semana antes de aumentar a dose.

Leucemia Mieloide Aguda
Realizar o monitoramento da contagem sanguínea de modo frequente através do grau das citopenias.
Tabela para toxicidades hematológicas:

Evento	Ocorrência	Ação
Neutropenia de grau 4, com ou sem febre ou infecção; Ou trombocitopenia de grau 4	Ocorrência antes de atingir a remissão	Transfusão de hemoderivados, administrar antimicrobianos profiláticos e terapêuticos, conforme indicação clínica. Na maioria dos casos, venetoclax e o agente hipometilante, ou ciclos de citarabina em baixa dose, não devem ser interrompidos devido à citopenias, até que se atinja a remissão.
Primeira ocorrência após atingir a remissão e com duração de pelo menos 7 dias	Atrasar o ciclo de tratamento subsequente de venetoclax e o agente hipometilante ou citarabina em baixa dose e monitorar a contagem sangüínea. O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) pode ser administrado se clinicamente indicado para neutropenia. Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida para graus 1 ou 2, a terapia com venetoclax pode ser retomada na mesma dose em combinação com agente hipometilante ou citarabina em baixa dose.
Ocorrências subsequentes em ciclos após atingir a remissão e com duração de 7 dias ou mais	Atrasar o ciclo de tratamento subsequente de venetoclax e agente hipometilante ou citarabina em baixa dose e monitorar as contagens sanguíneas. O G-CSF pode ser administrado se clinicamente indicado para neutropenia. Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida para grau 1 ou 2, a terapia com venetoclax pode ser retomada na mesma dose e a duração reduzida em 7 dias para cada ciclo subseqüente.

Evento

Ocorrência

Ação

Neutropenia de grau 4, com ou sem febre ou infecção;

Ou trombocitopenia de grau 4

Ocorrência antes de atingir a remissão

Transfusão de hemoderivados, administrar antimicrobianos profiláticos e terapêuticos, conforme indicação clínica. Na maioria dos casos, venetoclax e o agente hipometilante, ou ciclos de citarabina em baixa dose, não devem ser interrompidos devido à citopenias, até que se atinja a remissão.

Primeira ocorrência após atingir a remissão e com duração de pelo menos 7 dias

Atrasar o ciclo de tratamento subsequente de venetoclax e o agente hipometilante ou citarabina em baixa dose e monitorar a contagem sangüínea.

O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) pode ser administrado se clinicamente indicado para neutropenia. Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida para graus 1 ou 2, a terapia com venetoclax pode ser retomada na mesma dose em combinação com agente hipometilante ou citarabina em baixa dose.

Ocorrências subsequentes em ciclos após atingir a remissão e com duração de 7 dias ou mais

Atrasar o ciclo de tratamento subsequente de venetoclax e agente hipometilante ou citarabina em baixa dose e monitorar as contagens sanguíneas.

O G-CSF pode ser administrado se clinicamente indicado para neutropenia. Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida para grau 1 ou 2, a terapia com venetoclax pode ser retomada na mesma dose e a duração reduzida em 7 dias para cada ciclo subseqüente.

Alteração da Dose pelo uso de Inibidores da CYP3A
O uso concomitante de venetoclax com inibidores fortes ou moderados da CYP3A aumenta a exposição de venetoclax (ou seja, Cmax e AUC) podendo aumentar o risco de SLT no início e durante a fase de escalonamento de dose. Em pacientes com LLC, o uso concomitante de venetoclax com um inibidor forte da CYP3A é contraindicado no início e durante a fase de escalonamento de dose. Em todos os pacientes, se um inibidor da CYP3A deve ser utilizado, siga as recomendações para gerenciar as interações medicamentosas resumidas na tabela a seguir. Monitorar de perto os pacientes para quaisquer sinais de toxicidades.
A mesma dose de venetoclax deve ser retomada entre 2 e 3 dias após a interrupção do inibidor da CYP3A.

Inibidores	Início e fase de escalonamento de dose		Dose diária constante (após fase de escalonamento de dose)*
Inibidor forte da CYP3A	LLC	Contra indicado	Reduzir a dose de venetoclax para 100 mg ou menos
Inibidor forte da CYP3A	LMA	Dia 1 - 10 mg Dia 2 - 20mg Dia 3 - 50mg Dia 4 - 100 mg ou menos	Reduzir a dose de venetoclax para 100 mg ou menos
Inibidor moderado da CYP3A	Reduzir a dose de venetoclax em até 50%
* Nos pacientes com LLC, evitar o uso concomitante de VENCLEXTA® (venetoclax) com inibidores fortes ou moderados de CYP3A. Considere medicamentos alternativos ou reduza a dose de venetoclax.

Via de Administração

Preparo / Diluição

Administração

VO.¹

Beber bastante água (1,5 a 2L) durante a administração de venetoclax para ajudar a reduzir o risco da Síndrome da Lise Tumoral (SLT).¹

O paciente não deve comer ou tomar suco de toranja (grapefruit), laranja azeda (inclusive geleia) e carambola enquanto estiver utilizando.1

Esquecimento da dose:¹

Se o paciente esquecer de tomar uma dose de (venetoclax no período de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, deverá tomá-la o quanto antes, retomando o tratamento normalmente, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.
Se o paciente esquecer de tomar uma dose por mais de 8 horas do horário em que normalmente toma o medicamento, NÃO deverá tomar a dose esquecida, retomando o cronograma de administração no dia seguinte, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.
Se o paciente vomitar após a tomada da dose, não deverá ser tomada uma dose adicional no dia. A próxima dose prescrita deverá ser tomada no horário habitual.

Estabilidade / Conservação

Temperatura ambiente.¹

Cuidados Específicos e Monitoramento

Pode causar uma redução rápida do tumor e, com isso, apresentar um risco de Síndrome da Lise Tumoral (SLT) nas primeiras 5 semanas, durante o escalonamento de dose no primeiro mês de tratamento. Podem ocorrer alterações nos eletrólitos, consistentes com SLT, que requerem um gerenciamento rápido, já nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose do produto e a cada aumento de dose.

Leucemia Linfocítica Crônica

Medidas para profiláxia de SLT:¹

Hidratação: garantir hidratação adequada antes do início do tratamento com venetoclax e durante o escalonamento de dose, especialmente no primeiro dia de cada escalonamento de dose. A administração intravenosa de fluídos é indicada baseando-se no risco geral de SLT ou para pacientes que não podem manter uma hidratação oral adequada.
Agentes anti-hiperuricêmicos: administrar agentes que reduzem o ácido úrico (por exemplo, alopurinol) em pacientes que apresentarem altos níveis de ácido úrico ou risco de SLT. Iniciar o tratamento entre 2 e 3 dias antes do início da terapia com venetoclax e considerar a continuação durante o escalonamento de dose.
Avaliações laboratoriais:
Pré-dosagem: para todos os pacientes, monitorar a composição sanguínea antes do início do tratamento para avaliar a função renal e para corrigir anormalidades pre-existentes. Reavaliar a composição sanguínea antes do início de cada escalonamento de dose.
Pós-dosagem: para pacientes com risco de SLT, monitorar a composição sanguínea nas 06-08 horas e 24 horas após o início do venetoclax. Corrigir prontamente as anormalidades de eletrólitos e não administrar a próxima dose até que os resultados da composição sanguínea de 24 horas seja avaliada. Seguir o mesmo cronograma de monitoramento no início da dose de 50 mg e, em seguida, para os pacientes que continuam em risco, em doses subsequentes de escalonamento. Os exames de sangue devem ser realizados durante as primeiras 05 semanas de tratamento para o acompanhamento dos eventos adversos.
Hospitalização: com base na avaliação médica, alguns pacientes, especialmente os que apresentam um risco maior de SLT, podem exigir hospitalização na primeira dose de venetoclax para medidas profiláticas mais intensivas e monitoramento após as primeiras 24 horas. Considerar a hospitalização também para cada escalonamento de dose subsequente baseando-se na reavaliação do risco.

Para pacientes com fatores de risco para SLT (como por exemplo, blastos circulantes, alta carga de leucemia na medula óssea, níveis elevados de LDH no pré-tratamento ou redução da função renal), medidas adicionais devem ser consideradas, incluindo aumento da monitorização laboratorial e redução da dose inicial.

Reações adversas clinicamente importantes:

SISTEMA CORPÓREO	REAÇÕES ADVERSAS
Alterações no sistema sanguíneo e linfático	Neutropenia (61%), anemia (16%), neutropenia febril (4%)
Alterações gastrointestinais	Diarreia (40%), náuseas (21%), constipação (14%), vômitos (8%)
Alterações no metabolismo e nutrição	Síndrome da Lise Tumoral (3%), hipercalemia (6%), hiperfosfatemia (5%), hiperuricemia (4%), hipocalcemia (2%)
Infecções e infestações	Infecção do trato respiratório superior (22%), pneumonia (9%), infecções do trato urinário (6%), sepse (1%)
Alterações gerais e condições do local de aplicação	Fadiga (18%)